Мієлопроліферативні неоплазии: типи, симптоми, діагностика та лікування

Мієлопроліферативні неоплазии (англ. Myeloproliferative neoplasms, MPNs), які раніше називалися мієлопроліферативні захворювання, являють собою групу патологічних станів, що характеризуються надвиробництвом клітин крові (лейкоцитів, еритроцитів або тромбоцитів). Хоча багато під словом «неоплазия» мають на увазі рак, в відношення даної патології не все так однозначно.

Зміст статті:

• 1 Що таке мієлопроліферативні неоплазии?
• 2 Типи мієлопроліферативних неоплазий
• 3 Ознаки та симптоми
• 4 Лабораторні аналізи
  • 4.1 Загальний аналіз крові
  • 4.2 Аспирационная біопсія і трепанобиопсия кісткового мозку
  • 4.3 Аналіз на еритропоетин
• 5 Методи променевої діагностики
• 6 Лікування

Що таке мієлопроліферативні неоплазии?

При мієлопроліферативних неоплазіях занадто багато клітин крові виробляє кістковий мозок

мієлопроліферативні неоплазии (МПН) представляють собою своєрідний вид патології кісткового мозку . Під цією назвою об’єднується група захворювань, при яких продукується в кістковому мозку занадто велика кількість клітин крові.

Кістковий мозок — це м’яка жирова тканина, розташована в центрі великих кісток. Він має стільниковий або губчасту структуру, що складається з високо організованою сітки, заповненої рідиною. Рідина містить стовбурові клітини, а також еритроцити, лейкоцити і тромбоцити, що знаходяться на різних стадіях свого розвитку.

Зазвичай організм підтримує динамічне, але відносно стабільне кількість клітин в кровотоці. Клітини старіють, вмирають і видаляються з кровообігу. Їх втрата відшкодовується новими клітинами, які продукує кістковий мозок. Коли необхідно відшкодувати недолік певного типу клітин (лейкоцити, еритроцити або тромбоцити), стовбурові клітини починають ділитися. З’являються клітини, яким необхідно пройти кілька стадій дозрівання, щоб вони стали повноцінними, здатними виконувати свої функції. Зазвичай тільки повністю дозрілі клітини виходять з кісткового мозку в кровотік.

При МПН в кістковому мозку виникають вогнища гіперплазії (надлишкової продукції) попередників певних типів клітин крові, що призводить до збільшення кількості їх зрілих форм. Крім цього, через бурхливе зростання попередників в кістковому мозку страждають інші паростки нормальних клітин крові. Все це призводить до того, що з’являються симптоми, пов’язані з перевиробництвом одних типів клітин і дефіцитом інших.

Типи мієлопроліферативних неоплазий

Найбільш часто зустрічається наступне мієлопроліферативні неоплазии:

хронічний мієлоїдний лейкоз (хронічний мієлолейкоз, хронічна мієлогенна лейкемія) (ХМЛ) — зазвичай зустрічається у дорослих (в основному у віці старше 65 років), діти хворіють дуже рідко. На початку захворювання рідко присутній симптоматика, тому ХМЛ зазвичай діагностується випадково під час здачі аналізу крові з приводу інших причин. Початкові симптоми не специфічні, схожі на менш серйозні захворювання. Зазвичай пацієнт скаржиться на слабкість, дискомфорт у животі, який викликаний збільшенням селезінки, а також на незрозумілу втрату ваги.

ХМЛ — це наслідок генетичної мутації, званої BCR / ABL1, в результаті чого відбувається надлишкова продукція гранулоцитів (підгрупа білих клітин крові, лейкоцитів). Якщо захворювання не лікувати згодом розвивається анемія, погіршується імунітет, з’являються серйозні підшкірні крововиливи, збільшується селезінка.

Полицитемия віра (первинна полицитемия, істинна поліцитемія) — захворювання, при якому в кістковому мозку утворюється занадто багато попередників еритроцитів. Перевиробництво клітин виникає при відсутності задіяння нормальних механізмів регуляції вироблення еритроцитів. У кров з кісткового мозку викидається занадто велика кількість еритроцитів. Це збільшує в’язкість крові, її рух по судинах сповільнюється, підвищується ризик тромбоутворення, що зумовлює появу наступної симптоматики: головного болю, запаморочення, проблеми із зором.

Причина виникнення полицитемии віра — це генетична мутація. Існують і інші причини, які призводять до збільшення кількість еритроцитів в кровотоці. наприклад, хронічний дефіцит кисню в крові, який виникає при емфіземі, хронічної обструктивної хвороби легень або тривалому проживання на високогір’ї. Такий стан називають реактивної або вторинної полицитемией.

Первинний миелофиброз (ПМФ, раніше відомий як хронічний ідіопатичний мієлофіброз і агногенная мієлоїдна метаплазія) — захворювання, при якому клітини сполучної тканини розростаються в кістковому мозку , заважають йому нормально функціонувати. Це може призвести до появі вогнищ екстрамедулярне гемопоезу (виробленні клітин крові поза кістковим мозком, зазвичай в печінці або селезінці). При цьому захворюванні еритроцити, що потрапляють в кровотік, як правило, неправильної форми, схожі на краплі, а не на увігнуті в центрі кола. Мала кількість еритроцитів, їх функціональна неспроможність, призводить до кисневого голодування тканин організму.

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) — захворювання, що характеризується появою великої кількості мегакаріоцитів (попередників тромбоцитів) в кістковому мозку, а також стійким і значним підвищенням кількості тромбоцитів в крові, надлишок яких погіршує реологию крові, що збільшує ризик тромбоутворення (виникнення інсульту головного мозку, інфаркту серця).

З іншого боку, так як тромбоцити функціонують неправильно, при есенціальній тромбоцитопенії, можливо, поява серйозних кровотеч. Захворювання не слід плутати зі вторинним (реактивним) тромбоцитозом, коли підвищена кількість тромбоцитів в крові, пов’язане з непухлинна ураженнями кісткового мозку. Вторинний тромбоцитоз зустрічається при дефіциті заліза, інфекційних захворюваннях або аутоімунних (наприклад, ревматоїдному артриті), а також, коли видалена селезінка.

Для МПН характерно повільне прогресування, нові симптоми з’являються в міру збільшення кількості клітин в крові

Хоча мієлопроліферативні неоплазии відносяться до невиліковних захворювань, їх повільний розвиток, а також сучасні методи лікування дозволяють протягом багатьох років контролювати хворобу. Для кожної з МПН існує своя ймовірність переходу в гострий лейкоз. Якщо це відбувається, то перебіг хвороби різко прискорюється, симптоми стають більш вираженими, що вимагає більш агресивного підходу в лікуванні.

Ознаки та симптоми

Прояви МПН вельми варіабельні — від повної відсутності видимих ознак хвороби до гострого розвитку небезпечних для життя ускладнень. Протягом декількох років захворювання може себе ніяк не проявляти, стати «несподіваною знахідкою» у період проходження медичного обстеження. Хоча для кожної МІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ неоплазии характерний свій набір симптомів, деякі з них є загальними для цієї групи захворювань, наприклад, такі як:

• безпричинна втрата ваги.
• швидка стомлюваність і слабкість .
• збільшена селезінка (спленомегалія) — старі або аномальні клітини депонуються в органі, вони витягуються з кровотоку. Спленомегалія призводить до появи почуття розпирання в лівому підребер’ї.
• шлунково-кишкова кровотеча або підшкірні, причиною яких є недолік нормальних тромбоцитів.
• нічний профузний піт.
• біль в кістках і суглобах.
• блідість шкірних покривів через анемії (недолік гемоглобіну в крові).
• часті інфекційні захворювання.
• головний біль, запаморочення, відчуття оніміння в кінцівках, проблеми із зором.

Надмірна кількість еритроцитів у крові при поліцитемії віра підвищує її в’язкість, що призводить до появи головного болю, запаморочення, зоровим порушень, свербіння, парестезиям (оніміння або поколювання в кінцівках). Для полицитемии віра характерно розвиток таких ускладнень: виразки шлунка, утворення каменів в нирках, флеботромбоза, інсульту головного мозку, серцевої недостатності.

Полицитемия віра і первинна тромбоцитемія можуть прогресувати до миелофиброза, особливо часто це відбувається у пацієнтів старше 60 років. На ранніх стадіях миелофиброз зазвичай себе ніяк не проявляє. У міру його прогресування у хворих з’являються слабкість, задишка, збільшується селезінка. В кінцевому підсумку кістковий мозок практично повністю заміщується сполучною тканиною, продукція клітин крові різко скорочується.

Лабораторні аналізи

Велике значення при постановці діагнозу мієлопроліферативних неоплазий мають:

Загальний аналіз крові

Клінічний аналіз крові з цитоморфологічне дослідження використовується при діагностиці та моніторингу МПН. З його допомогою проводиться вивчення кількісного та якісного складу формених елементів крові. Морфологічний опис клітин периферичної крові надають інформацію про їх розмір, форму та відносної зрілості.

Розгорнутий клінічний аналіз крові може допомогти визначити серйозність виявлених змін у складі крові, діагностувати їх причину, контролювати перебіг захворювання і визначити ефективність проведеного лікування.

• Для полицитемии віра характерно збільшення кількості еритроцитів, тромбоцитів і іноді лейкоцитів.
• При мієлофіброзі в крові часто виявляються незрілі гранулоцити, деформовані каплеподібні еритроцити і незрілі еритроцити, мають ядра, кількість лейкоцитів і еритроцитів часто зменшено.
• При тромбоцітеміі кількість тромбоцитів значно збільшено, поряд з цим зустрічаються гігантські тромбоцити, конгломерати злиплих клітин.

Зміни в клітинному складі крові зустрічаються не тільки при МПН, але і при багатьох інших захворюваннях. Тому для виключення або підтвердження діагнозу необхідні дослідження кісткового мозку та генетичні тести.

Аспіраційна біопсія і трепанобиопсия кісткового мозку

Виявлення мутацій в генах JAK2, MPL або CALR дозволяє поставити остаточний діагноз

Якщо лікар підозрює, що не все в порядку з кістковим мозком, то він може призначити або аспирационную біопсію або трепанобіопсію. Мета цих процедур — отримати зразок кісткового мозку для подальшого дослідження. Лікар-морфолог, розглядаючи біопсійний матеріал під мікроскопом і оцінюючи порушення кісткового мозку, вже на цьому етапі діагностичного пошуку може надати інформацію, що дозволяє поставити остаточний діагноз. Проте це не завжди так, часом доводиться проводити додаткові тести, щоб підтвердити діагноз.

• Цитогенетический аналіз включає мікроскопічне дослідження хромосом. Матеріалом для дослідження може бути кров або кістковий мозок. Цей аналіз дозволяє виявити порушення в хромосомному апараті, які зустрічаються при хронічному мієлобластний лейкоз.
• Генетичні тести дозволяють виявити певні мутації — важливий інструмент в діагностиці і виборі лікування МПН.
  • Тест на BCR-ABL — транслокація в гені BCR / ABL1 зустрічається при хронічному мієлоїдному лейкозі.
  • JAK2 тест — мутація, яка виявляється при поліцитемії, есенціальною тромбоцітеміі і первинному мієлофіброзі.
  • тест MPL — мутація, пов’язана з есенціальною тромбоцитемія і первинним мієлофіброз.
  • Тест CALR — мутації, яка зустрічається при есенціальній тромбоцітеміі і первинному мієлофіброзі.

Аналіз на еритропоетин

Еритропоетин — це гормон, який стимулює кістковий мозок, змушують його більше виробляти еритроцитів. При поліцитемії віра його рівні в крові дуже низькі або він взагалі відсутній. При вторинної поліцитемії його рівні, як правило, вище норми.

Методи променевої діагностики

Рентгенологічне дослідження і інші методи медичної візуалізації призначається з метою пошуку вогнищ скупчення аномальної клітин в середостінні, селезінці і печінці.

Лікування

Мієлопроліферативні неоплазии на сьогоднішній день вважаються невиліковними захворюваннями. Основними цілями лікування є уповільнення темпів прогресування хвороби, боротьба з її проявами та ускладненнями. Застосування тих чи інших варіантів лікування багато в чому залежить від типу МПН, вираженості симптоматики захворювання. Нижче наведені приклади терапевтичних підходів.

• Для деяких пацієнтів підходить вичікувальна тактика, яка передбачає пильне спостереження (регулярне відвідування свого лікаря, періодична здача аналізів). Як правило, пацієнтові рекомендується прийом аспірину з метою запобігання утворенню тромбів.
• флеботомій (кровопускання) — процедура, яка аналогічна здачі донорської крові, застосовується часто при поліцитемії віра, дозволяє видалити надлишок клітин з кровообігу. При поліцитемії віра часті терапевтичні флеботоміі нормалізують кількість еритроцитів у крові, що призводить до полегшення симптоматики захворювання, запобігає розвитку ускладнень.
• Існує і лікарські засоби, які здатні скоротити кількість «непотрібних» клітин. Прикладом таких ліків є хіміотерапевтичне препарат. гидроксимочевина, вона може скоротити кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів, не завдаючи серйозної шкоди організму (у цього цитостатика мало побічних ефектів).
• Переливання крові використовується для поповнення нестачі клітинних елементів в кровотоці (нормальних еритроцитів або тромбоцитів), який виникає через хворобу або застосування хіміотерапевтичних препаратів.
• Якщо збільшена селезінка, вона може бути видалена хірургічним шляхом. У разі неможливості виконання хірургічного втручання, проводиться променева терапія на селезінку. Це дозволяє прибрати з організму аномальні клітини.
• Хіміотерапія, подібна до тієї, що застосовується при лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу, використовується в тих ситуаціях, коли протягом мієлопроліферативних захворювань ускладнюється бластним кризом. З кісткового мозку в кров потрапляє велика кількість аномальних бластів (попередників зрілих клітин крові).
• При важкій формі захворювання або її прогресування показана трансплантація кісткового мозку (інша назва — трансплантація гемопоетичних клітин). В даний час даний метод лікування МПН вважається єдиним, який здатний позбавити пацієнта від захворювання.
• Використовується також таргетная терапія, що дозволяє пригнічувати аномальні білки. Їх поява пов’язана з генетичними мутаціями, які виявлені при деяких мієлопроліферативних неоплазіях. Наприклад, при хронічній мієлоїдної лейкемії застосовуються інгібітори тирозинкінази (іматиніб, дазатініб, нілотініб), що блокують аномальний білок BCR-ABL.
• Руксолітініб пригнічує білок JAK2, він використовується при лікуванні первинного миелофиброза середнього і високого ризику і миелофиброза, який виник на тлі полицитемии або тромбоцітеміі. Ефективність інших таргетних препаратів вивчаються в клінічних дослідженнях.